Драматический успех двух вакцин COVID-19 в клинических испытаниях в прошлом месяце ознаменовал триумф ранее недоказанной медицинской технологии. Вакцины, одна из которых была разрешена для экстренного использования Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США на прошлой неделе, основаны на генетических инструкциях, известных как связывающая РНК (мРНК). Он побуждает клетки вырабатывать белок SARS-CoV-2, который тренирует иммунную систему распознавать вирус.

Но задолго до пандемии мРНК дразнила фарму, обещая простой и гибкий способ доставки как вакцин, так и лекарств. Одна последовательность мРНК может вылечить поврежденное сердце, продуцируя белок, стимулирующий рост кровеносных сосудов. Другой может кодировать недостающий фермент, чтобы обратить вспять редкое генетическое заболевание. Теперь же победы над вакциной вызвали “цунами " энтузиазма вокруг этой концепции, говорит фармацевтический ученый Гаурав Сахай из Университета штата Орегон в Корваллисе.

Но лекарственные препараты мРНК—особенно те, которые заменяют полезные белки при хронических заболеваниях-имеют более трудный путь в клинику, чем вакцины. Эти препараты сталкиваются с проблемами нацеливания мРНК на определенные ткани и дают сильные, длительные преимущества без чрезмерных побочных эффектов. Немногие из них прошли клинические испытания. “Это не похоже на то, что вы просто вводите другую последовательность, и она будет лечить что угодно”, - говорит Хелен Девитт, ученый-фармацевт из Университета Гента. Адаптация мРНК-лекарства к заболеванию часто означает изменение структуры как самой мРНК, так и защитного пузыря, обычно используемого для транспортировки ее через организм, известного как липидная наночастица.

Для вакцин и некоторых мРНК-препаратов введение относительно просто. После удара в руку мышечные клетки поглощают мРНК и вырабатывают вирусный белок. Иммунная система воспринимает белок как чужеродный и вырабатывает антитела и Т-клетки, которые защищают организм от будущего вторжения. Помимо SARS-CoV-2, мРНК-вакцины против бешенства, Зика, цитомегаловируса, гриппа и других вирусов проходят клинические испытания.

Местная инъекция-в мышцу, под кожу или в опухоль—также может обеспечить некоторые методы лечения на основе мРНК, которые используют иммунную систему для борьбы с раком. В настоящее время проводится более десятка клинических испытаний таких методов лечения, которые кодируют опухолевые белки или иммунные сигнальные молекулы, чтобы помочь ускорить атаку организма на раковые клетки.

Послание в бутылке
Хотя десятки исследований тестируют мессенджерную РНК, чтобы вооружить иммунную систему против вирусов или рака, только несколько компаний начали небольшие клинические испытания других методов лечения, таких как мРНК для замены отсутствующих или дефектных белков.

Но многие другие лекарственные препараты мРНК должны найти свой путь к определенному участку в организме через кровоток. Например, при дефиците орнитин-транскарбамилазы (ОТК) недостающий фермент вызывает накопление аммиака в крови, что может привести к судорогам, коме и смерти. Чтобы предотвратить это накопление, препарат мРНК должен достичь клеток печени.

Компания Arcturus Therapeutics, занимающаяся лечением безрецептурного дефицита мРНК, максимально увеличила количество своего препарата, который попадает в печень, частично регулируя размер и электрический заряд своей липидной наночастицы, говорит глава компании Джозеф Пейн. Арктур завершил первоначальное исследование безопасности примерно у 30 здоровых добровольцев, и в этом месяце он дал дозу первому из 12 запланированных участников, у которых есть дефицит.

Компания решила сосредоточиться на безрецептурном дефиците отчасти потому, что печень естественным образом улавливает и накапливает частицы из кровотока, включая терапевтические наночастицы. Другие ткани еще труднее достичь с помощью мРНК, говорит Джеймс Далман, биомедицинский инженер из Технологического института Джорджии. Многие команды корректируют структуру липидных наночастиц или украшают их молекулами, которые направляют их к определенному органу или типу клеток.

Лаборатория Далмана и компания, соучредителем которой он является, Guide Therapeutics, разработали методику отслеживания траекторий тысяч химически уникальных наночастиц у животных, помечая их “штрих-кодами " ДНК.” Но выяснение взаимосвязи между структурой липидной наночастицы и ее назначением “займет десятилетие”, говорит он.

Второе большое различие между вакцинами и мРНК-терапией заключается в том, что вакцины требуют всего одной или нескольких доз. Как только иммунная система обучена атаковать угрозу, белок, вырабатываемый из мРНК, деградирует и не нуждается в пополнении. По большей части, препараты мРНК, которые до сих пор продвигались в клинических испытаниях, являются теми, “где эффект препарата переживает препарат”, говорит Далман. Это также верно для терапии, которая использует мРНК для кодирования белков, таких как фермент Cas9, который может разрезать геном, чтобы сделать постоянные изменения. Редактирование ТРИФОСФАТЫ компании Intellia Therapeutics-это опережение одного такого мРНК-терапии наследственного транстиретина заболевание, амилоидоз. В прошлом месяце компания дозировала своего первого участника клинических испытаний.

Но когда повторные дозы мРНК необходимы для пополнения запасов белка в течение всей жизни, побочные эффекты-потенциально связанные с накоплением липидных наночастиц в организме или воспалительной реакцией на чужеродную РНК—становятся более значительными. Люди могут принять день или два болезненности и лихорадки после получения вакцины COVID-19, говорит Энн Барбье, главный медицинский сотрудник компании mRNA therapeutics Translate Bio. Но “если вы испытываете это каждые 3 недели или около того в течение всей оставшейся жизни, это другое предложение.”

Чтобы сделать повторные дозы более переносимыми, Translate Bio и другие разрабатывают мРНК, чтобы выглядеть как можно более естественно для организма, и доставляют ее в виде биоразлагаемых наночастиц. МРНК-терапия Translate Bio для лечения муковисцидоза в настоящее время проходит клинические испытания. Однократная доза терапии не выявила серьезных побочных эффектов; некоторые пациенты испытывали лихорадку, мышечные боли или головные боли, которые были кратковременными и управляемыми, сообщили в компании. В настоящее время проводится испытание нескольких доз.

Увеличение количества белка, которое организм производит из дозы мРНК, уменьшит частоту и размер требуемых доз. Один из подходов, говорит Сахай, заключается в том, чтобы усилить способность липидных наночастиц “выходить” из мембранных мешочков, которые клетки используют для их втягивания. Таким образом, больше груза мРНК наночастиц получает возможность взаимодействовать с клеточным механизмом для производства белков. Его команда сообщила в феврале, что в тестах на клетках обмен естественными химическими вариантами холестерина в липидных наночастицах сделал их лучшими художниками побега.

Гонка за мРНК-вакциной против COVID-19 не решила проблем доставки и дозирования мРНК-терапии, но, возможно, сгладила их путь другими способами. Во-первых, производители вакцин показали, что можно производить миллиарды наночастиц и нитей мРНК в короткие сроки. Команда Сахая все еще ломает голову над тем, какие липидные наночастицы лучше всего сопровождают мРНК в самые отдаленные уголки тела. “Но в тот день, когда кто-то это выяснит, это будет трансформирующим”, - говорит он, потому что шаги по доставке мРНК в клинику “теперь так четко выстроены.”

Оригинал: https://www.sciencemag.org/news/2020/12/messenger-rna-gave-us-covid-19-vaccine-will-it-treat-disease...