Исследования показывают, что инфекции или воспаления у беременных женщин могут быть связаны с развитием нейродегенеративных нарушений у их потомства. Хотя эта ассоциация хорошо документирована, молекулярные и нейронные механизмы, лежащие в ее основе, все еще плохо изучены.

Исследователи из Гарвардской медицинской школы недавно провели исследование, направленное на лучшее понимание того, как материнская иммунная активация (МИА) может влиять на развитие плода и потенциально способствовать возникновению нарушений нейродевелопмента. Их работа, опубликованная в Nature Neuroscience, показывает, что MIA может активировать определенный нейронный путь, который регулирует трансляцию молекул мессенджерной РНК (мРНК) в мозге пренатальных самцов мышей, нарушая процесс, известный как протеостаз.

Молекула мРНК-это, по сути, одноцепочечная молекула РНК, которая приводит в действие генетические инструкции ДНК. Протеостаз (или белковый гомеостаз), с другой стороны, это процесс, который регулирует белки внутри и вокруг клеток, поддерживая их здоровье и предотвращая их деградацию.

"Лаборатория Ха давно заинтересована в понимании того, как иммунная система диктует нейродевелопмент", - сказала Medical Xpress Юнха Ким, постдокторант лаборатории Чжун Ха. "Ранее мы показали, что воспаление во время беременности (материнская иммунная активация, или MIA) нарушает развитие мозга плода и приводит к аномальному поведению у потомства. Мы также показали, что специфический цитокин, IL-17a, необходим для влияния МИА на развитие нервной системы плода."

Главной целью недавнего исследования Ким и ее коллег было выявление специфических клеточных механизмов, которые возникают в мозге плода в ответ на МИА. Для этого они использовали метод, называемый одноклеточным секвенированием РНК (scRNA-seq), чтобы охарактеризовать сигнатуры экспрессии генов во всех типах клеток в эмбриональном мозге пренатальных мышей, исследуя как мужское, так и женское потомство. Интересно, что они наблюдали широкое нарушение механизмов, контролирующих трансляцию мРНК, что было наиболее заметно у мужского потомства матерей, которые представляли активированную иммунную систему.

Впоследствии исследователи смогли идентифицировать специфический путь, который избирательно активируется в мозге пренатальных самцов мышей, подвергшихся воздействию МИА. Известно, что этот путь, известный как интегральный стресс-ответ (ISR), играет ключевую роль в регуляции трансляции мРНК.

"Мы использовали как трансгенных мышей, так и фармакологические вмешательства, чтобы проверить, действительно ли блокирование ISR обратило вспять поведенческие фенотипы, наблюдаемые у потомства MIA", - объяснил Брайан Калиш, один из исследователей, проводивших это исследование. "Мы обнаружили, что MIA связана с широко распространенными изменениями в механизме трансляции мРНК и глобальной остановкой синтеза белка в мужском мозге. Этот эффект был опосредован интегральным стрессовым ответом (ИСР), и IL-17a был необходим для активации ИСР в мозге плода."

Интересно, что Калиш, Ким и их коллеги обнаружили, что когда они блокировали ISR, будь то с помощью трансгенных мышей (то есть мышей с геномами, измененными людьми) или лекарств, они были в состоянии обратить вспять поведенческие дефициты, наблюдаемые у потомства MIA. Более того, у пренатальных самцов мышей блокирование ISR восстанавливало баланс в кортикальной нервной активности.

В целом, это недавнее исследование выявило специфические изменения в белковом гомеостазе, связанные с материнским воспалением и происходящие преимущественно у пренатальных самцов мышей, что может увеличить риск нарушений нейродевелопмента у потомства, подвергшегося воздействию МИА. В будущем результаты, собранные Калишем, Кимом и их коллегами, могут вдохновить на дальнейшие исследования, направленные на лучшее понимание такого иммунно-нейронного взаимодействия, что в конечном итоге может послужить основой для разработки стратегий снижения неблагоприятного воздействия МИА на мозг плода.

"Эта работа подняла много важных вопросов, которые созрели для дальнейшего расследования", - сказал Калиш. "В частности, мы только поцарапали поверхность в понимании половых различий в реакции на МИЮ. Мы также продолжаем исследовать многочисленные механизмы, посредством которых цитокины влияют на развитие нервной системы."